A cura di Giuseppe Tibaldi – DSM-DP Modena *

Negli ultimi mesi del 2023 è stato pubblicato un Manuale della serie Maudsley, scritto da Mark Horowitz e David Taylor (“The Maudsley Deprescribing Guidelines in Psychiatry: Antidepressants, Benzodiazepines, Gabapentinoids and Z-drugs”) [1], che fornisce indicazioni molto chiare su come procedere ad una riduzione graduale degli antidepressivi e degli ansiolitici, in modo tale da ridurre al minimo il rischio della Sindrome da Sospensione (Withdrawal Syndrome), che compare molto spesso, in particolare nei casi, estremamente frequenti, di sospensione brusca di queste due classi di farmaci. Nel caso delle benzodiazepine, il rischio di tale sindrome astinenziale era già stato evidenziato e riconosciuto, mentre sono venute ad accumularsi le evidenze a sostegno di una sua frequente comparsa anche nel caso degli antidepressivi. [2,3] È stata infatti superata l’errata interpretazione di questi sintomi specifici (vedi Figura 1) con quelli di una ricaduta depressiva [4,5]: un errore di analisi che determina ancora scelte prescrittive discutibili, o controproducenti. Sono emerse, inoltre, evidenze molto preoccupanti, sui rischi di sindromi da sospensione di lunga, o lunghissima, durata (nell’ordine degli anni, e non solo dei mesi)[6].

Figura 1. Sintomi della sindrome da astinenza dopo sospensione da SSRI

Queste evidenze relative agli antidepressivi hanno spinto sia il Royal College of Psychiatrists (RCP) sia il National Institute of Clinical Excellence (NICE) alla pubblicazione di prese di posizione ufficiali sul tema della Sindrome da Sospensione nel caso degli antidepressivi e sulle scelte comunicative e prescrittive che ne derivano. [7,8,9,10,11]Ogni prescrittore del Regno Unito è tenuto, ad esempio, ad informare le persone a cui venga prescritto un antidepressivo del rischio di andare incontro a questo tipo di sindrome, nella fase di sospensione. Soprattutto nei casi in cui essa avvenga in modo inappropriato.
La sospensione brusca, che è molto frequente, non avviene infatti solo per iniziativa unilaterale di chi assume questi farmaci, ma viene spesso suggerita – negli scenari della attuale pratica clinica ordinaria – dai professionisti sanitari che li prescrivono.

Il Manuale di Horowitz e Taylor fa seguito ad un loro articolo, pubblicato da Lancet Psychiatry nel 2019 [12], e viene a colmare, almeno in parte, una carenza del percorso sia formativo che di aggiornamento dei principali prescrittori di queste classi di farmaci (medici di medicina generale, psichiatri e neurologi).
Il denominatore comune di tutti i percorsi di riduzione dei farmaci utilizzati in psichiatria (compresi gli antipsicotici) è – da tempo – quello della necessaria gradualità delle tappe posologiche da prevedere, su archi temporali che possono essere più o meno lunghi, in funzione della durata dell’assunzione del farmaco, prima di una sua iniziale riduzione.
La proposta più importante, contenuta nel testo di Horowitz e Taylor, ed illustrata per tutti i principali farmaci attualmente utilizzati, consiste nell’abbandono di un modello di riduzione graduale delle dosi secondo una progressione lineare (100-90-80-70- ecc.). L’alternativa è il passaggio a una progressione di tipo iperbolico come quella illustrata nella Figura 2 per il citalopram.

Figura 2. Correlazione iperbolica tra dose di Citalopram e percentuali di occupazione del SERT (trasportatore della serotonina) calcolata con l’equazione di Michaelis-Menten

Questa progressione si fonda sugli studi che hanno messo in correlazione la dose dei farmaci e la percentuale di occupazione del trasportatore cerebrale del principio attivo (nella Figura 2 il SERT è il trasportatore della serotonina). La percentuale di occupazione del trasportatore è stata calcolata usando un’equazione specifica, di Michaelis-Menten, derivata da Meyer e colleghi. [13,14]

Quello che diventa essenziale, in chiave clinicamente operativa, è comprendere che anche a dosi apparentemente molto basse, le percentuali di occupazione dei trasportatori specifici rimangono elevate. Il rischio di una sindrome di astinenza, dopo la sospensione, sarebbe, su queste basi, più significativo nel caso in cui si procedesse alla sospensione del farmaco in un momento in cui la percentuale di occupazione dei trasportatori specifici fosse ancora elevata, nonostante le dosi assunte siano già decisamente basse (sia dal punto di vista del professionista che del diretto interessato).

Uno degli aspetti più concreti che va affrontato, nella prospettiva di un ricorso alla progressione iperbolica, è sicuramente rappresentato dalla difficoltà – per arrivare a dosi molto basse – di reperire le formulazioni in gocce di molti dei principi attivi e dal dover ricorrere, in alternativa, al taglio delle compresse o ad altre opzioni che sollevano dubbi sul piano dell’affidabilità dei dosaggi. [15,16] È chiaro, inoltre, che vanno avviati – a livello internazionale – degli studi di esito che consentano di misurare i risultati dei percorsi di riduzione secondo lo schema iperbolico, sul piano specifico della sindrome da sospensione, verificando il peso di altre variabili significative dei soggetti trattati. Qualche studio è già disponibile[17], ma le evidenze future saranno essenziali per dare ulteriore solidità scientifica ad una ridefinizione così profonda delle nostre future pratiche prescrittive.
Nel Regno Unito, i documenti elaborati dal NICE e dal RCP hanno comunque già avuto un impatto rilevante e si sta discutendo di quali possano, o debbano, essere le scelte organizzative e formative coerenti con questa assunzione di responsabilità rispetto ai rischi di esposizione di centinaia di migliaia di cittadini ai fenomeni di astinenza che una sospensione inappropriata di ansiolitici ed antidepressivi può determinare. [18,19]

* Potenziale conflitto di interesse. Il Dr. Tibaldi Giuseppe fa parte, come associato, dell’International Institute for Psychiatric Drug Withdrawal (www.iipdw.org), che si è costituito nel 2019. Ha promosso l’attivazione della sezione italiana di tale rete internazionale. Chi fosse interessato, può accedere al sito appena citato, o scrivergli al btibaldi@hotmail.com

Bibliografia

  1. Horowitz M, Taylor D. The Maudsley Deprescribing Guidelines in Psychiatry: Antidepressants, Benzodiazepines, Gabapentinoids and Z-drugs. 2023.
  2. Davies J, Read J. A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: Are guidelines evidence-based? Addictive Behaviors. 2019;97:111–21. doi:10.1016/j.addbeh.2018.08.027
  3. Horowitz MA, Framer A, Hengartner MP, et al. Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs. 2022;37:143–57. doi:10.1007/s40263-022-00960-y
  4. Horowitz MA, Taylor D. Distinguishing relapse from antidepressant withdrawal: clinical practice and antidepressant discontinuation studies. BJPsych advances. 2022;28:297–311. doi:10.1192/bja.2021.62
  5. Guy A, Brown M, Lewis S, et al. The ‘patient voice’: patients who experience antidepressant withdrawal symptoms are often dismissed, or misdiagnosed with relapse, or a new medical condition. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2020;10:204512532096718. doi:10.1177/2045125320967183
  6. Hengartner MP, Schulthess L, Sorensen A, et al. Protracted withdrawal syndrome after stopping antidepressants: a descriptive quantitative analysis of consumer narratives from a large internet forum. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2020;10:204512532098057. doi:10.1177/2045125320980573
  7. Position statement on antidepressants and depression. Royal College of Psychiatrists, 2019.
  8. Stopping antidepressants. Royal College of Psychiatrists, 2020.
  9. Iacobucci G. NICE updates antidepressant guidelines to reflect severity and length of withdrawal symptoms. BMJ. 2019;:l6103. doi:10.1136/bmj.l6103
  10. Depression in Adults: Treatment and Management. National Institute for Health and Care Excellence, 2022.
  11. Medicines associated with dependence or withdrawal symptoms: safe prescribing and withdrawal management for adults. National Institute for Health and Care Excellence, 2022.
  12. Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. The Lancet Psychiatry. 2019;6:538–46. doi:10.1016/s2215-0366(19)30032-x (reperibile nella traduzione italiana nel sito www.iipdw.org/italy)
  13. Meyer JH, Wilson AA, Sagrati S, et al. Serotonin Transporter Occupancy of Five Selective Serotonin Reuptake Inhibitors at Different Doses: An [11C]DASB Positron Emission Tomography Study. AJP. 2004;161:826–35. doi:10.1176/appi.ajp.161.5.826
  14. Sørensen A, Ruhé HG, Munkholm K. The relationship between dose and serotonin transporter occupancy of antidepressants—a systematic review. Mol Psychiatry. 2021;27:192–201. doi:10.1038/s41380-021-01285-w
  15. Verrue C, Mehuys E, Boussery K, et al. Tablet-splitting: a common yet not so innocent practice. Journal of Advanced Nursing. 2010;67:26–32. doi:10.1111/j.1365-2648.2010.05477.x
  16. Framer A. What I have learnt from helping thousands of people taper off antidepressants and other psychotropic medications. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2021;11:204512532199127. doi:10.1177/2045125321991274
  17. van Os J, Groot PC. Outcomes of hyperbolic tapering of antidepressants. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2023;13:204512532311715. doi:10.1177/20451253231171518
  18. Read J, Lewis S, Horowitz M, et al. The need for antidepressant withdrawal support services: Recommendations from 708 patients. Psychiatry Research. 2023;326:115303. doi:10.1016/j.psychres.2023.115303
  19. Palmer EG, Sornalingam S, Page L, et al. Withdrawing from SSRI antidepressants: advice for primary care. Br J Gen Pract. 2023;73:138–40. doi:10.3399/bjgp23x732273